DASAR RADIOBIOLOGI

Radiobiologi adalah studi (baik kualitatif maupun kuantitatif) dari efek radiasi pengion pada materi hidup. Karena radiasi memiliki kemampuan untuk menyebabkan perubahan pada sel yang nantinya dapat menyebabkannya menjadi ganas, atau membawa perubahan fungsional lain yang merugikan pada jaringan dan organ yang diiradiasi, pertimbangan radiobiologi terkait penting dalam semua aplikasi diagnostik radiasi. Selain itu, karena radiasi dapat menyebabkan kematian sel secara langsung, pertimbangan aspek radiobiologis dari pembunuhan sel sangat penting dalam semua jenis terapi radiasi.   

EFEK RADIASI DAN SKALA WAKTU

Pada tingkat mikroskopis, sinar atau partikel yang datang dapat berinteraksi dengan elektron orbital dalam atom dan molekul seluler untuk menyebabkan eksitasi atau ionisasi. Eksitasi merupakan peristiwa menaikkan elektron terikat ke keadaan energi yang lebih tinggi, tetapi tanpa elektron memiliki energi yang cukup untuk meninggalkan atom inang. Dengan ionisasi, elektron menerima energi yang cukup untuk dikeluarkan dari orbitnya dan meninggalkan atom inang. Radiasi pengion (yang ada beberapa jenisnya), dengan demikian, ditentukan melalui kemampuannya untuk menginduksi proses ejeksi elektron ini, dan fluks partikel sekunder energik (elektron). Partikel sekunder ini, energik dan tidak terikat, mampu bermigrasi jauh dari tempat produksinya dan, melalui serangkaian interaksi dengan atom dan molekul lain, melepaskan energinya ke media sekitarnya saat mereka melakukannya.

Proses penyerapan energi ini menimbulkan radikal dan komponen kimia lainnya dan interaksi kimia berikutnya yang melibatkan radikal ini adalah penyebab sebenarnya dari kerusakan radiasi. Meskipun perubahan kimia mungkin tampak beroperasi dalam skala waktu yang singkat (~10^–5 detik), periode ini tetap merupakan faktor ~10^18) lebih lama daripada waktu yang dibutuhkan partikel asli untuk melintasi inti sel. Dengan demikian, pada skala mikroskopis, ada periode yang relatif lama di mana kerusakan kimia terjadi.

Penting untuk dicatat bahwa, terlepas dari sifat radiasi primer (yang mungkin terdiri dari partikel dan/atau gelombang elektromagnetik), mekanisme transfer energi dari berkas radiasi primer ke target biologis selalu melalui elektron sekunder. yang diproduksi. Peristiwa ionisasi awal (yang terjadi hampir seketika pada tingkat mikroskopis) adalah prekursor untuk rantai peristiwa berikutnya yang pada akhirnya dapat menyebabkan manifestasi klinis (makroskopik) dari kerusakan radiasi.

Peristiwa kematian sel pada sel yang rusak mematikan terjadi kemudian, biasanya pada titik di mana sel selanjutnya mencoba memasuki mitosis. Efek radiasi bruto (makroskopik dan dapat diamati secara klinis) adalah akibat dari gangguan fungsional menyeluruh yang mengikuti dari kerusakan mematikan yang ditimbulkan pada sejumlah besar sel atau substruktur kritis. Skala waktu seluruh proses dapat diperpanjang hingga berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Jadi, dalam studi klinis, setiap efek kesehatan yang merusak yang terkait dengan prosedur radiasi mungkin tidak terlihat sampai lama setelah tes diagnostik atau pengobatan telah selesai

SIFAT BIOLOGI RADIASI PENGION

Jenis radiasi pengion

Dalam kedokteran nuklir, ada empat jenis radiasi yang memainkan peran relevan dalam tumor dan efek jaringan normal: radiasi gamma (γ), radiasi beta (β), partikel alfa (α) dan elektron Auger.

Radiasi gamma

Radiasi gamma adalah radiasi elektromagnetik energi tinggi (biasanya di atas 25 keV) dan dihasilkan oleh interaksi partikel subatom. Radiasi elektromagnetik sering dianggap terdiri dari aliran berkas partikel seperti gelombang (foton) yang bergerak dengan kecepatan cahaya dan yang sifat interaksinya diatur terutama oleh panjang gelombang yang terkait. Meskipun perilaku ionisasi kolektif dari sejumlah besar foton dapat diprediksi dengan sangat akurat, interaksi foton individu terjadi secara acak dan, dalam melewati semua jenis materi, foton dapat berinteraksi satu kali atau lebih, atau tidak pernah. Dalam setiap interaksi (yang biasanya melibatkan peristiwa fotolistrik, peristiwa Compton, atau peristiwa produksi pasangan), partikel sekunder dihasilkan, biasanya elektron (yang secara langsung mengionisasi) atau foton lain dengan energi tereduksi yang dengan sendirinya dapat mengalami interaksi lebih lanjut. Elektron mengalami banyak peristiwa pengion yang relatif dekat dengan tempat pembuatannya dan, oleh karena itu, sebagian besar berkontribusi pada dosis serapan lokal. Setiap foton sekunder yang dapat dibuat membawa energi lebih jauh dari situs interaksi awal dan, setelah interaksi penghasil elektron berikutnya, bertanggung jawab atas deposisi dosis yang terjadi di situs yang lebih jauh dari interaksi aslinya.

Radiasi beta

Radiasi beta adalah elektron yang dipancarkan sebagai akibat peluruhan radionuklida. Proses peluruhan dapat terjadi bila ada kelebihan relatif neutron (β–) atau proton (β+). Salah satu kelebihan neutron diubah menjadi proton, dengan kelebihan energi selanjutnya dilepaskan dan dibagi antara elektron yang dipancarkan dan anti-neutrino. Banyak radionuklida menunjukkan peluruhan dan, dalam semua kasus, partikel yang dipancarkan mengikuti spektrum energi yang mungkin daripada dipancarkan dengan energi diskrit yang tetap. Secara umum, energi rata-rata sekitar sepertiga dari energi maksimum. Kebanyakan radionuklida pemancar juga memancarkan foton sebagai akibat dari peluruhan awal, meninggalkan inti anak dalam keadaan tereksitasi dan metastabil. Karena partikel adalah elektron, setelah dikeluarkan dari atom inang, mereka berperilaku persis seperti elektron yang tercipta setelah melewati sinar, melepaskan energinya (biasanya dalam orde beberapa ratus kiloelektronvolt) ke atom dan molekul lain melalui serangkaian tabrakan. Untuk radionuklida yang memancarkan partikel dan foton , biasanya radiasi partikulat yang memberikan fraksi terbesar dari dosis radiasi ke organ yang melakukan aktivitas. Misalnya, sekitar 90% dari dosis yang dikirim ke kelenjar tiroid pada 131I muncul dari komponen. Di sisi lain, emisi berkontribusi lebih signifikan terhadap dosis seluruh tubuh secara keseluruhan.

Partikel alfa

Radiasi alfa dipancarkan ketika nuklida yang berat dan tidak stabil mengalami peluruhan. Partikel alfa terdiri dari inti helium (dua proton digabungkan dengan dua neutron) yang dipancarkan dalam proses peluruhan nuklir. Partikel memiliki kira-kira 7000 kali massa partikel dan dua kali muatan elektronik, dan melepaskan energinya dalam rentang yang sangat pendek (<100 m). Partikel alfa biasanya memiliki energi dalam rentang megaelektronvolt, dan karena mereka kehilangan energi ini dalam rentang yang begitu pendek secara biologis sangat berkhasiat, yaitu mereka memiliki transfer energi linier yang tinggi dan terkait dengan energi biologis relatif tinggi.

elektron Auger

Radionuklida yang meluruh dengan penangkapan elektron atau konversi internal meninggalkan atom dalam keadaan sangat tereksitasi dengan kekosongan di salah satu orbital elektron kulit dalam. Kekosongan ini dengan cepat diisi oleh transisi fluoresen (karakteristik sinar-X) atau transisi non-radiatif (Auger), di mana energi yang diperoleh dari transisi elektron ke orbital yang lebih dalam digunakan untuk mengeluarkan elektron lain dari atom yang sama. Elektron Auger adalah partikel berenergi rendah yang sangat pendek yang sering dipancarkan secara kaskade, sebagai konsekuensi dari kekosongan atom kulit dalam yang melintasi atom ke orbital terluar, mengeluarkan elektron tambahan pada setiap langkah. Gugus elektron berenergi sangat rendah ini dapat menghasilkan kerapatan ionisasi yang sebanding dengan yang dihasilkan oleh lintasan partikel . Dengan demikian, radionuklida yang meluruh dengan penangkapan elektron dan/atau konversi internal dapat menunjukkan perilaku mirip LET yang tinggi dekat (dalam 2 nm) ke lokasi peluruhan.

EFEK MOLEKULER RADIASI DAN MODIFIERNYA

Kerusakan akibat radiasi terhadap target biologis dapat terjadi akibat aksi radiasi langsung atau tidak langsung:

 ——Tindakan langsung melibatkan ionisasi atau eksitasi (melalui interaksi Coulomb) atom dalam target biologis. Hal ini menimbulkan rantai peristiwa yang pada akhirnya mengarah pada kerusakan yang dapat diamati (makroskopik). Dalam sel mamalia yang teroksigenasi normal, efek langsung menyumbang sekitar sepertiga dari kerusakan radiasi LET rendah seperti elektron dan foton.

 ——Tindakan tidak langsung melibatkan efek radiasi pada atom atau molekul yang bukan merupakan bagian penyusun dari target biologis. Karena sel ada di lingkungan berair yang kaya, sebagian besar tindakan tidak langsung melibatkan ionisasi atau eksitasi molekul air. Radikal bebas kemudian dibuat kemudian dapat bermigrasi dan merusak target biologis yang berdekatan. Tindakan tidak langsung adalah penyebab utama kerusakan radiasi dan, dalam sel normoksia, menyumbang sekitar dua pertiga dari kerusakan. Aksi tidak langsung dominan dengan radiasi LET rendah, misalnya sinar X dan , sedangkan aksi langsung dominan dengan radiasi LET tinggi, misalnya partikel dan neutron.

Peran oksigen

Efek radiasi dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor, terutama ada tidaknya oksigen. Radikal bebas (dilambangkan dengan titik ditempatkan di sebelah kanan simbol atom) yang dihasilkan sebagai akibat dari efek langsung atau tidak langsung sangat reaktif dan berusaha untuk berinteraksi dengan molekul lain yang dapat berbagi atau menyumbangkan elektron. Oksigen molekuler (O2) memiliki dua elektron yang tidak berpasangan dan mudah bereaksi dengan radikal bebas, sehingga meningkatkan kemungkinan kerusakan DNA (asam deoksiribonukleat) oleh proses tidak langsung. Rasio peningkatan oksigen (OER) diberikan oleh dosis dalam hipoksia (ketidakhadiran total oksigen) dibagi dengan dosis di udara yang dibutuhkan untuk mencapai efek biologis yang setara. Untuk radiasi LET rendah, seperti sinar, OER memiliki nilai ~3. Untuk radiasi LET tinggi, seperti partikel , OER menurun hingga hampir 1,0.

Efek Bystander

Efek Bystander terjadi ketika sel yang belum dilalui oleh partikel bermuatan rusak akibat interaksi radiasi yang terjadi di sel tetangga. Penemuan efek pengamat menimbulkan tantangan bagi pandangan tradisional bahwa semua kerusakan radiasi berasal dari interaksi langsung partikel bermuatan dengan target seluler kritis. Untuk alasan ini, masih tetap kontroversial dalam radiobiologi. Penjelasan yang mungkin adalah bahwa sel-sel yang diiradiasi dapat mengirimkan sinyal stres ke sel-sel terdekat, yang dapat menimbulkan respons, misalnya inisiasi apoptosis, pada sel-sel tersebut. Relevansi keseluruhan dari efek pengamat saat ini sulit untuk diukur. Ini mungkin paling signifikan dalam pertimbangan proteksi radiasi yang melibatkan dosis rendah karena memperkuat efek radiasi keseluruhan dalam situasi di mana tidak semua sel dalam jaringan dikenai partikel transversal, yaitu risiko radiasi keseluruhan untuk jaringan itu lebih tinggi daripada yang diharapkan. dari pertimbangan respons kasar yang ditunjukkan oleh sel-sel yang telah dilalui secara langsung oleh partikel bermuatan.

KERUSAKAN DAN PERBAIKAN DNA

Kerusakan DNA

Kerusakan DNA merupakan penyebab utama kematian sel yang disebabkan oleh radiasi. Paparan radiasi menghasilkan berbagai macam lesi pada DNA seperti kerusakan untai tunggal (SSB), kerusakan untai ganda (DSB), kerusakan basa, ikatan silang protein-DNA dan ikatan silang protein-protein (lihat Gambar 2.1). Jumlah lesi DNA yang dihasilkan oleh iradiasi besar, tetapi ada sejumlah mekanisme untuk perbaikan DNA. Akibatnya, persentase lesi yang menyebabkan kematian sel sangat kecil. Jumlah lesi yang diinduksi dalam DNA sel dengan dosis 1-2 Gy kira-kira: kerusakan basa: >1000; SSB: ~1000; DSB: ~40. DSB memainkan peran penting dalam pembunuhan sel, karsinogenesis dan efek keturunan. Ada data eksperimental yang menunjukkan bahwa DSB yang awalnya diproduksi berkorelasi dengan radiosensitivitas dan kelangsungan hidup pada dosis yang lebih rendah, dan bahwa DSB yang tidak diperbaiki atau diperbaiki juga berkorelasi dengan kelangsungan hidup setelah dosis yang lebih tinggi. Selanjutnya, ada bukti eksperimental untuk hubungan sebab akibat antara generasi DSB dan induksi translokasi kromosom dengan potensi karsinogenik.

Perbaikan DNA

Mekanisme perbaikan DNA penting untuk pemulihan sel dari radiasi dan agen perusak lainnya. Ada beberapa mekanisme enzimatik untuk mendeteksi dan memperbaiki kerusakan DNA akibat radiasi. Mekanisme perbaikan DNA, seperti perbaikan eksisi basa, perbaikan mismatch dan perbaikan eksisi nukleotida, merespon kerusakan seperti oksidasi basa, alkilasi dan interkalasi untai. Perbaikan eksisi terdiri dari pembelahan untai DNA yang rusak oleh enzim yang memotong rantai polinukleotida di kedua sisi kerusakan, dan enzim yang memotong ujung rantai polinukleotida yang memungkinkan penghapusan segmen pendek yang mengandung daerah yang rusak. DNA polimerase kemudian dapat mengisi celah yang dihasilkan menggunakan untai berlawanan yang tidak rusak sebagai cetakan. Untuk DSB, ada dua jalur perbaikan utama, non-homologous end join (NHEJ) dan rekombinasi homolog. Perbaikan NHEJ beroperasi pada fragmen DNA ujung tumpul. Proses ini melibatkan protein perbaikan yang mengenali termini lesi, membersihkan ujung molekul DNA yang patah, dan ligasi akhir dari ujung yang patah. Perbaikan DSB dengan rekombinasi homolog menggunakan urutan homologi dengan salinan yang tidak rusak dari daerah yang rusak dan, karenanya, hanya dapat beroperasi pada fase S/G2 akhir dari siklus sel. DNA yang tidak rusak dari kedua untai digunakan sebagai cetakan untuk memperbaiki kerusakan. Berbeda dengan NHEJ, proses perbaikan rekombinasi homolog bebas dari kesalahan. Perbaikan oleh NHEJ beroperasi sepanjang siklus sel tetapi mendominasi dalam fase G1/S. Proses ini rawan kesalahan karena tidak bergantung pada urutan homologi. Kerusakan DNA yang tidak diperbaiki atau tidak diperbaiki akan menyebabkan mutasi dan/atau kerusakan kromosom pada sel yang terpapar. Mutasi dapat menyebabkan kanker atau efek keturunan (ketika sel benih terpapar), sedangkan kerusakan kromosom yang parah sering menyebabkan kematian sel.  

Sumber: D. L. Bailey, J. L. Humm, A. Todd-Pokropek, A. van Aswegen. 2014. Nuclear Medicine Physics, A Handbook for Teachers and Students. IAEA (International Atomic Energy Agency)

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Nama               : Putri Dwi Yusha

NIM                 : 1810442002

Mata Kuliah    : Kedokteran Nuklir A

Dosen              :  Dr. Afdhal Muttaqin, M.Si